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Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of metformin in healthy subjects

Rocha JF, Vaz-da-Silva M, Almeida L, Falcão A, Nunes T, Santos AT, Martins F, Fontes-Ribeiro C, Macedo T, Soares-da-Silva P

Abstract

PURPOSE: Eslicarbazepine acetate (ESL) is a new voltage-gated sodium channel blocker currently in development for the treatment of neuropathic pain, including that of diabetic origin. The primary objective was to investigate the effect of ESL on the pharmacokinetics of metformin, a commonly used oral antidiabetic drug.
METHODS: Randomized, open-label, two-way crossover study in 20 healthy subjects. The volunteers received an 850 mg single-dose of metformin hydrochloride on two occasions – once as such and once after pre-treatment with an oral once-daily dose of ESL 1200 mg for 6 days – separated by a washout period of at least 2 weeks. The bioequivalence approach was used for assessing the effect of ESL on the pharmacokinetics of metformin. Test/Reference geometric mean ratios (GMR) and 90% confidence intervals (90% CI) were calculated for AUC0- yen, AUC0-12 and Cmax of metformin.
RESULTS: Test/Reference metformin GMR (90% CI) was 0.95 (0.86; 1.05) for AUC0- yen, 0.95 (0.88; 1.06) for AUC0-12, and 0.88 (0.77; 1.00) for Cmax. Formal bioequivalence could not be demonstrated for metformin Cmax. However, the extent of exposure to metformin, as reflected by AUC0-12 and AUC0- yen, allows the claim of bioequivalence since the 90% CI of the GMR fall within the pre-specified bioequivalence acceptance interval (0.80; 1.25).
CONCLUSION: Once-daily administration of ESL 1,200 mg had no relevant effect on the systemic exposure to metformin pharmacokinetics in healthy subjects.

Int J Clin Pharmacol Ther 2009 Apr; 47(4):255-61

2008

Effect of nebicapone on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects

Luis Almeida & Amílcar Falcão & Manuel Vaz-da-Silva & Teresa Nunes & Ana-Teresa Santos & José-Francisco Rocha & Carla Neta & Tice Macedo & C. Fontes-Ribeiro & P. Soares-da-Silva

ABSTRACT
Objective: Nebicapone is a new catechol-O-methyltransferase inhibitor. In vitro,
nebicapone showed an inhibitory effect upon CYP2C9, which is responsible for the
metabolism of S-warfarin. The objective of this study was to investigate the effect of
nebicapone on the warfarin pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy
subjects.

Eur J Clin Pharmacol, 64: 961 – 966, 2008.

2008

Estudos de Bioequivalência vs Estudos de Biodisponibilidade e a sua importância quando se fala de medicamentos genéricos

Tice Macedo

Jornal da Qualidade

2003

Estudo de Bioequivalência entre comprimidos contendo 875 mg de Amoxicilina e 125 mg de Ácido Clavulânico

C. Neta, F. Martins, J. Silva, H. Marques, T.R.A. Macedo, C.A. Fontes Ribeiro

 

A amoxicilina é um antibiótico de amplo espectro antimicrobiano que, sendo inactivada por b-lactamases, é muitas vezes associada ao ácido clavulânico, um inibidor dessas mesmas enzimas. Para avaliar a bioequivalência entre comprimidos com 875 mg de amoxicilina e 125 mg de ácido clavulânico de duas empresas farmacêuticas diferentes – a formulação teste (T) e a de referência (R) (Augmentin®DUO, da Beecham), realizou-se um ensaio clínico  de fase I, aberto, randomizado e cruzado. Tendo dois princípios activos ou fármacos na sua composição, a bioequivalência das formulações foi determinada após avaliação individual da bioequivalência de cada um dos fármacos.

A cada um dos 36 voluntários participantes foi administrada uma dose única de 875 mg de amoxicilina e 125 mg de ácido clavulânico de cada um dos medicamentos em estudo. Entre as duas fases de administração houve um período de “washout” de, pelo menos, uma semana. Em cada uma das fases foram recolhidas amostras de sangue, uma imediatamente antes da administração e as restantes 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 h após a toma, para doseamento de amoxicilina e ácido clavulânico; os métodos analíticos foram distintos, tendo sido, cada um deles e antes da sua aplicação em rotina, validados de acordo com procedimento interno do CEB, que contempla as normas em vigor do ICH e da FDA. Foram calculados, após a quantificação de amoxicilina e de ácido clavulânico, os parâmetros C_max, T_max, AUC_0-n e AUC_0-µ (método dos trapézios), e t_1/2 para cada um dos indivíduos. A análise da bioequivalência foi feita de acordo com a norma europeia de referência (CPMP//EWP/QWP/1401/98, em vigor desde 2002) [intervalos de confiança (IC) a 90% para as razões T/R antes (para C_max, T_max, AUC e t_1/2) e após (para C_max, e AUC) transformação logarítmica dos dados; considerámos ainda a diferença nos T_max para T e R]. De acordo com a norma, IC a 90% entre 0.80 e 1.25 para C_max e AUC são indicadores de bioequivalência; relativamente ao T_max e ao t_1/2, apesar de não existirem valores de referência, considerámos apropriados os mesmo intervalos.

Obtiveram-se os resultados apresentados na tabela seguinte.

		Cmax	Tmax	AUC0-n	AUC0-µ	t1/2
		(mg.ml-1)	(h)	(mg.ml-1.h)	(mg.ml-1.h)	(h)
Amoxicilina	T/R	0.96 a 1.16	0.83 a 1.08	0.90 a 1.05	0.90 a 1.04	0.80 a 0.96
	ln (T/R)	0.95 a 1.17	—	0.89 a 1.04	0.89 a 1.04	—
Ác.Clavulânico	T/R	0.82 a 1.08	0.95 a 1.09	0.84 a 1.08	0.84 a 1.07	0.91 a 1.01
	ln (T/R)	0.86 a 1.20	—	0.85 a 1.22	0.86 a 1.18	—

Em conclusão, tendo-se verificado bioequivalência entre as duas formulações tanto para a amoxicilina como para o ácido clavulânico, pode-se considerar existir bioequivalência entre a formulação teste (T) e a formulação de referência (R) (Augmentin®DUO), que contêm ambos os princípios activos.

Comunicação em poster apresentada no 1º Congresso da Soc. Portuguesa de Ciências Farmacêuticas (Lisboa, 13 a 16 de Abril de 2003) Publicação no livro de resumos da Revista Portuguesa de Farmácia, Volume LII (nº1), pág. 51

Congresso
2003

Diferenças entre os sexos na distribuição do Omeprazole

C.Neta, F.Martins, J.Silva, T.Morgadinho, T.Macedo, C.Fontes Ribeiro

O sexo é um factor que influencia a distribuição de fármacos. Foi efectuada uma avaliação da distribuição do omeprazol entre os sexos em 2 estudos de bioequivalência.

 

Participaram 68 voluntários (35 homens, 33 mulheres) em 2 estudos abertos, randomizados e cruzados, com 2 sequências, 2 períodos e 2 semanas de intervalo. Foi avaliada a bioequivalência entre 2 formulações com 20mg de omeprazol em jejum em dose única e doses repetidas 10 dias, e após alimentos. O omeprazol foi quantificado por HPLC (UV/VIS). A bioequivalência avaliou-se pelos intervalos de confiança da AUC_0-t, AUC_0-inf e C_max, após logaritmização dos dados. As diferenças entre os sexos avaliaram-se através do ANOVA e teste t de Student.

 

As formulações usadas são bioequivalentes (intervalos de confiança das AUCs e C_max, que definem a bioequivalência, entre 0,80 e 1,25, mas em cada um dos 3 casos estudados os valores do omeprazol foram significativamente superiores no sexo feminino.

Com correcção do peso os valores são ainda mais divergentes, e com valores da depuração total e da constante de eliminação inferiores para o sexo feminino. Os tempos de semi-vida foram idênticos em ambos os sexos.

 

Concluindo, os níveis de omeprazol no plasma são significativamente superiores no sexo feminino, mas não é relevante para a avaliação da bioequivalência.

V congresso de Investigação e Médica

Congresso
2006

Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of metformin in healthy subjects

José-Francisco Rocha, Amílcar Falcão1, Luis Almeida, Ana-Teresa Santos, Teresa Nunes, Manuel Vaz-da-Silva, Filipe Martins2, C. Fontes-Ribeiro2, Tice Macedo2, P. Soares-da-Silva

ABSTRACT

 

Purpose: Eslicarbazepine acetate (ESL) is a new voltage-gated sodium channel blocker currently in development for the treatment of neuropathic pain, including that of diabetic origin. The primary objective was to investigate the effect of ESL on the pharmacokinetics of metformin, a commonly used oral antidiabetic drug

2008