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Estudo de Bioequivalência entre comprimidos contendo 875 mg de Amoxicilina e 125 mg de Ácido Clavulânico
Estudo de Bioequivalência entre comprimidos contendo 875 mg de Amoxicilina e 125 mg de Ácido Clavulânico
C. Neta, F. Martins, J. Silva, H. Marques, T.R.A. Macedo, C.A. Fontes Ribeiro
A amoxicilina é um antibiótico de amplo espectro antimicrobiano que, sendo inactivada por b-lactamases, é muitas vezes associada ao ácido clavulânico, um inibidor dessas mesmas enzimas. Para avaliar a bioequivalência entre comprimidos com 875 mg de amoxicilina e 125 mg de ácido clavulânico de duas empresas farmacêuticas diferentes – a formulação teste (T) e a de referência (R) (Augmentin®DUO, da Beecham), realizou-se um ensaio clínico de fase I, aberto, randomizado e cruzado. Tendo dois princípios activos ou fármacos na sua composição, a bioequivalência das formulações foi determinada após avaliação individual da bioequivalência de cada um dos fármacos.
A cada um dos 36 voluntários participantes foi administrada uma dose única de 875 mg de amoxicilina e 125 mg de ácido clavulânico de cada um dos medicamentos em estudo. Entre as duas fases de administração houve um período de “washout” de, pelo menos, uma semana. Em cada uma das fases foram recolhidas amostras de sangue, uma imediatamente antes da administração e as restantes 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 h após a toma, para doseamento de amoxicilina e ácido clavulânico; os métodos analíticos foram distintos, tendo sido, cada um deles e antes da sua aplicação em rotina, validados de acordo com procedimento interno do CEB, que contempla as normas em vigor do ICH e da FDA. Foram calculados, após a quantificação de amoxicilina e de ácido clavulânico, os parâmetros Cmax, Tmax, AUC0-n e AUC0-µ (método dos trapézios), e t1/2 para cada um dos indivíduos. A análise da bioequivalência foi feita de acordo com a norma europeia de referência (CPMP//EWP/QWP/1401/98, em vigor desde 2002) [intervalos de confiança (IC) a 90% para as razões T/R antes (para Cmax, Tmax, AUC e t1/2) e após (para Cmax, e AUC) transformação logarítmica dos dados; considerámos ainda a diferença nos Tmax para T e R]. De acordo com a norma, IC a 90% entre 0.80 e 1.25 para Cmax e AUC são indicadores de bioequivalência; relativamente ao Tmax e ao t1/2, apesar de não existirem valores de referência, considerámos apropriados os mesmo intervalos.
Obtiveram-se os resultados apresentados na tabela seguinte.
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Cmax |
Tmax |
AUC0-n |
AUC0-µ |
t1/2 |
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(mg.ml-1) |
(h) |
(mg.ml-1.h) |
(mg.ml-1.h) |
(h) |
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Amoxicilina |
T/R |
0.96 a 1.16 |
0.83 a 1.08 |
0.90 a 1.05 |
0.90 a 1.04 |
0.80 a 0.96 |
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ln (T/R) |
0.95 a 1.17 |
— |
0.89 a 1.04 |
0.89 a 1.04 |
— |
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Ác.Clavulânico |
T/R |
0.82 a 1.08 |
0.95 a 1.09 |
0.84 a 1.08 |
0.84 a 1.07 |
0.91 a 1.01 |
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ln (T/R) |
0.86 a 1.20 |
— |
0.85 a 1.22 |
0.86 a 1.18 |
— |
Em conclusão, tendo-se verificado bioequivalência entre as duas formulações tanto para a amoxicilina como para o ácido clavulânico, pode-se considerar existir bioequivalência entre a formulação teste (T) e a formulação de referência (R) (Augmentin®DUO), que contêm ambos os princípios activos.
Comunicação em poster apresentada no 1º Congresso da Soc. Portuguesa de Ciências Farmacêuticas (Lisboa, 13 a 16 de Abril de 2003) Publicação no livro de resumos da Revista Portuguesa de Farmácia, Volume LII (nº1), pág. 51
Congresso
2003
